Određivanje lijekova bioekvivalencija. Terapeutska ekvivalencija i bioekvivalencija generičkih lijekova Značaj istraživanja o terapijskoj ekvivalenciji

Posljednjih godina, na farmaceutskom tržištu Rusije, interes za generiku značajno se povećao. To je zbog smanjenja vladine potrošnje na liječenju dok povećava promet generike. Takođe, generički lijekovi su dostupniji nizini stanovništva. Naravno, generički lijekovi moraju biti u skladu s istim standardima kvalitete, efikasnosti i sigurnosti, koji su predstavljeni originalnom LS-u. Generički (sa engleskog "generičkog" - praćenje) je lijek za koji se s obzirom na originalnu lijeku u pogledu efikasnosti i sigurnost [WHO]. Genme mora biti ekvivalentan originalu u njenom farmaceutskom, farmakokinetičkom i farmakodinamičkom svojstvima kao osnova dokaza njegove terapijske ekvivalencije ( FDA, elektronska narandžasta knjiga, odobreni lijekovi s terapijskim evaluacijama ekvivalencije, 20. izdanje, 2000.) Dakle, državna registracija generičkog lijeka zahtijeva dokaze o njenoj terapijskoj ekvivalenciji s originalnim patentiranim lijekom.

Razlikovati sljedeće vrste ekvivalencije lijekovi:

farmaceutski
• farmakokinetik
• terapeutski.

Farmaceutski ekvivalentni su pripreme: u istom obrascu doziranja koji sadrže iste aktivne sastojke u istom iznosu i koncentraciji. Farmaceutska ekvivalencija ne podrazumijeva uvijek bioekvivalencija!

To može biti zbog razlika u pomoćnim tvarima i / ili procesa proizvodnje.

Terapijska ekvivalencija znači slična izvornom efikasnošću i sigurnosti u lijekovima koji stvaraju drogu tokom farmakoterapije.

Terapeutska ekvivalencija je osnovni konfiguracijski preparat za izmjene. Smjernice (aplikacija. Ministarstvo zdravlja i razvoj Ruske Federacije 10.08.2004.): Dva lijeka su bioekvivalentni ako pružaju istu bioraspoloživost lijeka. U stvari: dva lijeka su bioekvivalentni, ako su njihova bioraspoloživost, maksimalna koncentracija i vrijeme Njegovo postignuće (CMAX i TMAX, respektivno), kao i područje pod krivuljom (AUC) nakon što su odgovaraju ista molarska doza s istim putom primjene, slične su. Kako su ograničenja razlika za gore navedeno Složeni pokazatelji?

Pripreme se smatraju bioekvivalentnim ako granice parametričnog bilateralnog intervala pouzdanosti za 90% za omjer srednjih vrijednosti vrijednosti AUC-a i C MAX / AUC indikatora za studiranog lijeka i priprema za usporedbu su u roku od 80-125%; i C MAX indikatori su u rasponu od 70-143%.

Definicija bioequivalence osnovni je zahtjev prilikom registracije generike, jer se bioekvivalentni lijekovi mogu zamijeniti jedni s drugima bez korekcije doziranja i dodatnog terapijskog promatranja (prilikom prepoznavanja naznaka i uputstva za upotrebu.
Propisi za učenje bioekvivalencija.

Procjena biokvalitetnosti lijekova trenutno se smatra glavnom metodom medicinske i biološke kontrole kvalitete generičkih preparata. Za takve testove odobreno:

Preporuke za studiju bioraspoloživosti i bioekvivalencija (napomena za smernice o "istrazi biovarnosti i bioekvivalencija", CPMR / EWP / QWP / 1401/98, EMEA, 2001). Provođenje regulatornih organa za licenciranje generičkih lekova (priručnik za regulatorne organe za drogu. Ovlaštenje marketinga farmaceutskih proizvoda sa posebnim referencama na višesođavne (generičke) proizvode) koji, 1999).

Propisi za proučavanje bioekvivalencija u Ruskoj Federaciji:

Pravila za provođenje istraživanja bioekvivalencija za drogu (Farmakološki državni komitet Ministarstva zdravlja i medicinske industrije Ruske Federacije. Protokol br. 23. decembra 26., 1995.). Provođenje kvalitativnog istraživanja biokvaliteta lijekova. Metodička uputstva (aparat. Ministarstvo zdravlja i društvenog razvoja Ruske Federacije 10.08.2004)

Procijeniti terapijsku ekvivalenciju originalnog lijeka i generičke, koriste sljedeće tehnike:

Uporedne farmakokinetičke studije (studije bioequivalence) sa sudjelovanjem zdravih volontera u kojima je koncentracija aktivnog farmaceutskog sastojka i / ili njenih metaboliti definirana kao funkcija vremena u različitim biološkim tekućinama (plazma, krv, serum ili urin) s izračunavanjem Farmakokinetički pokazatelji u obliku AUC-a, C max, tmax;
• Uporedne farmakokinetičke studije o određenim životinjama;
Uporedne farmakodinamičke i / ili kliničke studije koje uključuju pacijente (studije terapijskog ekvivalencije); in vitro komparativne studije (kao dokaz farmaceutske ekvivalencije u prisustvu dokazane korelacije pokazatelja in vitro i u Vivo).

Studije bioequivalence se ne provode u slučaju registracije farmaceutski ekvivalentnih priprema:

kada je LS propisan parenteralno u obliku vodenog rješenja koji sadrži istu biološki aktivnu supstancu u istoj molarnoj dozi kao pripremu usporedbe; kada su farmaceutski ekvivalentni pripravci rješenja (ili puderi za pripremu rješenja) za usmena aplikacija (Na primjer: sirupi, eliksiri i tinkture); kada su farmaceutski ekvivalentni pripravci plinovi; kada su farmaceutski ekvivalentni lijekovi vodeni rješenja, tj. Ista biološki aktivna supstanca u istoj molarnoj dozi (NR, kapi za oči, lokalni agenti, inhalacijski proizvodi za nebulizatore ili sprejeve) koji sadrže istu biološki aktivnu supstancu.

Potvrda ekvivalencije u Vivou (provođenje istraživanja bioekvivalencija) neophodno je u slučajevima kada postoji rizik od razlika u bioraspoloživosti izvornog lijeka i generičkog (i kao rezultat - terapijski nekvavilencija). Ovo se odnosi na drogu:

za usmenu administraciju sistemske akcije sa trenutnim puštanjem u slučaju:
Pripravci za hitna pomoć
-Work terapeutske širine (cool doza-efekt krivulja)
- dokumentalno potvrđeni problemi koji se odnose na bioraspoloživost ili bioneequivalentnost povezanu s AFI-om ili njegovim oblicima za neplepljenje i ne-spa sistem (transdermalni malteri, supozitoriji, gelovi za testosteron, testosterijski kontraceptivi); sa modificiranim sistemom sistemske akcije;
• ne u obliku vodenih rešenja, nesistematičnih akcija (na primer, za oralnu, nosnicu, oftalmiku, dermatološku ili rektalna aplikacija) Bez apsorpcije sistema.

U tim se slučajevima dokazuje ekvivalentno provođenjem komparativne kliničke, farmakodinamičke ili dermatofoamakokinetičke studije i / ili in vitro studije. Studije bioequivalence su komparativne farmakokinetičke studije.Evaluacija biokvaliteta svih droga (za unos otrovnih lijekova) u zdravim volonterima. U provođenju farmakokinetičkih studija velika važnost Ima tehnike validacije, evaluaciju varijabilnosti i optimizacije intervala uzorkovanja. Obično dvofazni međufazni križ (studirajući lijek droga i usporedbu) randomizirana studija sa sudjelovanjem 18-24 (do 36) pacijenata. Broj ispitanika studija određeno je varijabilnošću farmakokinetičkih parametara lijekova.

Između faza studije treba biti razdoblje pranja dovoljno za uklanjanje cjelokupnog lijeka 1. faze studije. Uzorci krvi moraju biti odabrani s frekvencijom dovoljnim za procjenu CMAX, AUC i drugih parametara. Odabir treba napraviti prije nego što unesete dozu, barem 1-2 odabira na CMAX, 2 odabira u CMAX i 3-4 odabir tijekom faze eliminacije. Najčešće će procijeniti brzinu i stupanj apsorpcije u studijama bioekvivalencije, korišteni su oblik krivulje i površina ispod njega (CMAX, TMAX, AUC).

Statistička metoda za određivanje farmakokinetičke bioequivalence temelji se na uspostavljanju 90% intervala pouzdanosti koji se približava logaritamskom pretvorenom prosječnoj vrijednosti u populaciji (generički lijek / pripremu poređenja). 90% intervala pouzdanosti o prosječnom geometrijskom koeficijentu generičke pripreme i pripreme poređenja treba biti unutar bioekvivalencija od 80 do 125%. Logaritamski pretvoreni, farmakokinetički parametri ovisi o koncentriranim, potrebno je procijeniti pomoću analize varijacija (ANOVA). ANOVA model obično uključuje razdoblje, period, redoslijed ili prijenos uzimajući u obzir subjektivne faktore.

Prilikom registracije generičkih pripravaka, situacija se često pojavljuje kada su različite doze u jednom doziranju proglašene za registraciju. U ovom slučaju, proučavanje bioekvivalencija iz jedne (sve) doze reproduciranog lijeka dopušteno je ako:

kvalitativni sastav doziranja koji sadrži različite količine droga je isti; omjer između sadržaja lijekova i pomoćnih tvari u doziranju u obliku doziranja koji sadrži različite količine lijekova jednako; proizvodnja lijekova koja sadrže različite količine lijekova su iste ; Farmakokinetika linearnog lijeka u terapijskom rasponu; kinetika raspuštanja lijeka za lijekove s različitim dozijom je ekvivalentna

Farmakodinamička istraživanja\u003eTakve studije bioekvalitence mogu biti potrebne:

ako kvantitativna analiza AFI-a i / ili metaboliti u biološkim tekućinama ne može se provesti s dovoljnom tačnošću i osjetljivošću pokazatelja koncentracije API ne mogu se koristiti kao zamjenu konačnih rezultata za demonstriranje efikasnosti i sigurnosti određenog LAN-a.

Na primjer, za lijekove lokalne akcije, ne postoji stvarna alternativa za provođenje farmakodinamičkih studija bioekvivalencija. Varijabilnost farmakodinamskih parametara uvijek je veća od farmakokinetika. Anketirana reakcija trebala bi biti farmakološki ili terapijski učinak, koji je važan za proglašenu efikasnost i / ili sigurnost.

Odgovarajuća završna istraživanja

Kada nije moguće provoditi istraživanje farmakodinamike ili farmakokinetike, potrebno je izvršiti klinička ispitivanja da pokažu ekvivalentnost višenamjenskih preparata (generika) i usporedbe lijekova. Metodologija definicije bioekvivalencija između lijekova tijekom kliničkih ispitivanja koja uključuju pacijente s terapijskim krajnjim rezultatom nije ni razvijena kao za farmakokinetičke studije o bioekvivalenciji. Međutim, možete definirati neke važne stvari koje je potrebno uključiti u protokol:

ciljni parametri koji obično predstavljaju značajne kliničke rezultate (početni podaci i promjenu promjene); veličina dozvoljenih granica treba odrediti ovisno o specifičnom slučaju, s obzirom na određene kliničke uvjete. Oni uključuju, osim drugih, prirode bolesti, efikasnost postojećeg tretmana i odabranog ciljanog parametra. Za razliku od farmakokinetičkih studija bioequivalence (u kojima se koriste standardne dozvoljene granice), po veličini dozvoljenih granica u kliničkim ispitivanjima treba uspostaviti pojedinačno u skladu s terapijskim klasom i indikacijama; preporučuje se korištenje istih statističkih principa intervala pouzdanosti kao u Farmakokinetičke studije

In vitro istraživanjeIzraz biovaiver Odnosi se na redoslijed državne registracije lijekova, kada je dosje (prijava) odobrena, na osnovu dokaza o ekvivalenciji pomoću druge ekvivalentne studije u Vivou. Test raspuštanja, koji je prvobitno korišten (i još uvijek se koristi) kao metoda kontrole kvalitete, sada je postala zamjena za ekvivalentne kategorije LS za usmenu primjenu. Za takve lijekove (u pravilu, čvrsti doziranje --TLF koji sadrže AFI sa poznatim nekretninama) mogu se koristiti komparativne studije sličnosti profila rastvaranja in vitro mogu se koristiti za dokazivanje njihove ekvivalencije. Istovremeno je važan sistem biofarmaceutske klasifikacije (SBC), koji se zasniva na rastvorljivosti u vodi i stupnju prodora u crijevni zid aktivne tvari. Prema RIP-u, AFI je podijeljen na razred 4:

Visoka rastvorljivost, visoka diploma za prodor; niska rastvorljivost, visoka penetracija; visoka rastvorljivost, mala diploma za prodor; niska rastvorljivost, nizak stupanj prodora.

Koristeći test raspuštanja i razmatranje ova dva svojstva API-ja (rastvorljivost i propusnost), moguće je procijeniti brzinu i stupanj apsorpcije AFI-e iz TLF-a s trenutnim puštanjem.
Na osnovu rastvorljivosti i propusnosti, aktivni farmaceutski sastojak, kao i karakteristike solidarne doze, korištenje biofarmaceutskih sustava klasifikacije eliminira u vivo bioeequivalence farmakokinetičkim studijama za neke LAN kategorije s trenutnim puštanjem. Raspuštanje "in vitro "se izvodi u sledećim slučajevima:

Za lijek proglašen za registraciju u nekoliko doza (osim doze koje je studiralo bioequivalence);
• Za lijek proizveden na novom proizvodnom mjestu;
Za lijek sa promijenjenim sastavom AIDS-a;
• Za ljekoviti proizvod dugotrajne akcije;
Za lijek registriran na temelju studije uporednih farmakokinetika i bioraspoloživosti na velikim životinjama.

"Evaluacija ekvivalencije rastvaranja kinetike. Sastanak stupnja prelaska lijeka u rješenje određuje se u skladu s opisanim za ovaj lijek u odgovarajućem farmakopoejalnom članku, za nekoliko (najmanje tri) vremenskih bodova koji se nalaze ravnomjerno u studijskom vremenu Interval. Potonja točka profila mora odgovarati na trenutak prijelaza na rješenje najmanje 90% lijeka ili faze zasićenosti procesa. Procjenjuje se ekvivalentno rastvaranje lijeka na osnovu faktora konvergencije (F2) , koji se izračunava jednadžbama: F2 \u003d 50 × dnevnik (-0,5 × 100); gdje je broj brojnih bodova; ja sam količina lijeka koja je prešla u rješenje iz usporedbe u i- taj vremenski trenutak (u proseku u procentima); i- količina leka koja je prešla u rešenje iz proučarenog leka u I-Thi vremenskim tačkama (u proseku, u procentima) "preuzeto iz prezentacije:" moderan Zahtjevi za razvoj protokola i sastavljanja izvještaja o kliničkom istraživanju bioekvivalencija generike "Zebrev Aleksander Ivanovič, šef Idčela laboratorija" NTS ESMP "MZSR

Članak se priprema i na osnovu tko materijala za obavljanje testa raspuštanja, bioekvivalencija lijekova i biofarmaceutski sistem klasifikacije.

Stvarna tema

Ekvivalencija reproduciranih lijekova: farmaceutski aspekti

A. P. Arzamastese, V. L. Dorofeev

Moskovska medicinska akademija. I. M. Sechhenov

Test "raspuštanje"

Farmakokinetički testovi su prilično skupi i dugi. Stoga je posljednjih godina aktivno raspravljalo pitanje primjenjivosti za uspostavljanje bioekvivalencija generika dobro poznata iz farmakopeoalnog testa "raspuštanja".

Naravno, postoji problem korelacije između rezultata eksperimenata u. vitro. i u. vivo, budući da ta korelacija nije uvijek otkrivena. Štaviše, uprkos eksplicitnim razlikama u stopi puštanja na slobodu u. vitro., značajne razlike u bioraspoloživosti se ne mogu otkriti, a obrnuto - isti pokazatelji ispitivanja "raspuštanje" ne određuju uvijek bioekvivalencija generike. Ipak, poznato je da u slučaju terapijskog nekvavilencija lijekova često postoji razlika u stopi otpuštanja aktivne tvari iz obrasca za doziranje, što daje razlog za primjenu ispitivanja raspuštanja kao alternativu farmakokinu Testovi.

Za čvrste usmene oblike doziranja (tablete, drage, kapsule, granule), test otapalu je jedan od najvažnijih kriterija kvaliteta. Zapravo, njegova upotreba prilikom analize ljekovite

Stvarna tema

lijek je pokušaj uvođenja testa u ND, koji, zajedno s ocjenom farmaceutske ekvivalencije, omogućio bi barem približnu procjenu bioekvivalencija.

Poznato je da dvije grupe faktora utječu na oslobađanje ljekovite tvari.

1. Fizičko-hemijska svojstva podzemlja
.

1. 
   Rastvorljivost tvari.
2. 
   Supstanca veličine čestica.
3. 
   Kristalno stanje tvari.

2. Čimbenici ovisni lijek
obrasci.

1. 
   Tehnologija proizvodnje.
2. 
   Pomoćne tvari.

U upravljanju kontrolom droga i kontrole hrane i kontrole hrane (FDA) 6 za test raspuštanja i u dokumentu snimanja, biofarmaceutska klasifikacija lijekova predloženih 1995. godine zasniva se na ovoj klasifikaciji dvije važne svojstva ljekovite tvari: rastvorljivost i usisavanje u gastrointestinalni trakt. Pretpostavlja se da je tvar "dobro rastvorljiva" ako na temperaturi od 37 ± 1 ° C s vrijednostima pH 1,2-6,8 u 250 ml pufera rastvara maksimum (od doze aktivne tvari. Također se smatra da je supstanca "dobro apsorbirana", ako se barem 85% doze apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, koji se procjenjuje masovnim saldom ili u poređenju sa intravenskom primjenom.

U skladu s ovim kriterijima, razlikuju se 4 grupe tvari:

1. 
   Dobro rastvoren i dobro apsorbiran.
2. 
   Loš otopi i dobro apsorbiran.
3. 
   Dobro rastvoren i slabo apsorbiran.
4. 
   Slabo se rastopi i slabo apsorbira.

Za ljekovite tvari četvrte grupe poželjno je koristiti parenteralne metode za administraciju.

Lijekovi druge grupe su klasični objekti za istraživanje testiranja "raspuštanja", jer je za njih da je proizvodnja tehnologija najvažnija: veličina čestica, njegova kristalna stanja, vrsta i svojstva obrasca za doziranje.

6 www. fDA. gov..

Istovremeno, postavlja se pitanje o potrebi korištenja testa "raspuštanja" za tvari 1. i 3. grupa. Svojstva obrasca za doziranje, veličine čestica i kristalnog stanja tvari u ovom slučaju ne utiču na oslobađanje stvarne tvari. Štaviše, u 1. grupi nema "uska grla". Međutim, FDA u ovom slučaju ukazuje na to da se test vrijedi provoditi, a ako se aktivna supstanca pušta za 15 minuta od najmanje 85%, tada možemo reći da raspuštanje ne utječe na bioraspoloživost, jer u ovome u ovom Slučaj će biti brzina pražnjenja želuca.

Što se tiče korelacijskog testa u. vivo i u. vitro. FDA ukazuje da je takva korelacija veća vjerovatnoća da će za 2. grupu i sa manjim - za 1. i 3. i 3..

Dalje, nastaje sljedeće pitanje: i da li su testovi testovi "raspuštaju" provedeni u NDS-u dovoljnim da je prema njihovim rezultatima bilo moguće zaključiti na bioekvivalencija? Evaluacija lijekova u ispitivanju raspuštanja u farmakopejskoj analizi vrši se u jednom trenutku. To je obično 45 minuta, osim ako nije drugačije posebno određeno u ND na određenom lijeku. U blizini autora pokazalo se da je za usporedbu generika analiza u jednom trenutku nedovoljna. Ova analiza daje približnu reprezentaciju samo o stupnju puštanja aktivne tvari. Štaviše, svaki proizvođač u skladu sa općim farmakopeopskim zahtevima valova samostalno bira medij za raspuštanje i brzinu rotacije agitatora ili košara. A ako ne proizvede kvalitativni generički (bioequivalent originalnom lijeku), tada može jednostavno povećati brzinu miješanja kako bi se postigla zloglasna 70% raspuštanja za 45 minuta.

Stoga, kada se koristi test raspuštanja, trebalo bi dobiti nekoliko vremenskih bodova za procjenu bioekvivalencija, na osnovu koje je izgrađena krivulja puštanja i provesti studiju ispitivanja i pripreme upoređivanja u istim uvjetima. U preporukama koji su ukazili na to da u nekim slučajevima usporedba profila otapanja subjekta i originalnih lijekova mogu poslužiti kao osnova za zaključivanje o njihovoj bioekvivalenciji.

Drugo pitanje: Kada uspostaviti bioekvivalencija može se ograničiti na

Vedomosti NTS ESMP, 1, 2007

ispitivanje raspuštanja? Koji preporučuje navigaciju, prvo, na razvoju: Ne možete izvršiti farmako-kinetičke studije ako je lijek vrlo brz (najmanje 85% u 15 minuta) ili brzo (najmanje 85% u 30 minuta) oslobađa se od najmanje 85% u 30 minuta) obrazac za doziranje. Drugo, treba dokazati sličnost izdanja predmeta i originalnih lijekova (osim slučaja "najmanje 85% u 15 minuta" - vidi dalje).

U farmakokinetičkim studijama krivulja mora sadržavati najmanje 2 boda za sve veću fazu koncentracije i najmanje 5 za fazu pad. Na krivulji o raspuštanju koncentracija se povećava samo, pa bi se trebao odabrati broj bodova ovisno o tome koji se lijek analizira i šta ljekovita supstanca sadrži. Za drogu 1. i 3. grupa, FDA preporučuje uzorkovanje svakih 5-10 minuta. To znači da prilikom analize lijekova s \u200b\u200bnepodiznim izdankom 60-70 minuta, najmanje 6 bodova treba biti na krivulji raspuštanja. Da bi se uporedili dva profila raspuštanja, potrebno je 12 jedinica predmeta i 12 jedinica originalnih droga.

Da biste uporedili profile puštanja, FDA preporučuje upotrebu, posebno, metoda nezavisno model izračunavanjem dva parametra: razlika faktor (/,) i faktor tvornice (f. 2 ) .

Faktor razlike pokazuje razliku između krivulja u procentima i izračunava se prema sljedećoj formuli:

I IV.C.

h.100,

A \u003d. L.

Z * R.

gde: p -broj vremenskih bodova R. t. - izdanje iz pripreme upoređivanja u točki t., %;

T. t. - izdanje sa testa subjekta u točki t., %.

Procjena faktora sličnosti, sličnosti dvije krivulje u postotku i izračunava se formulom:

/, \u003d 50 x l g

t. = 1

Vjeruje se da razlika između krivulja je odsutna ako:

• 
  faktor razlike uzima vrijednosti od 0 do 15;
• 
  faktor sličnosti uzima vrijednosti od 50 do 100.

Istovremeno se moraju izvesti sljedeći uvjeti:

• 
  broj vremena uzetih u obzir trebali bi biti najmanje 3;
• 
  uslovi ispitivanja za oba lijeka trebaju biti isti i uzorkovanje treba izvesti u identičnim intervalima;
• 
  nakon što je dostigao izdanje nivoa od 85% oba droga, sve su točke preuzete na ovaj nivo i jednu sljedeću tačku;
• 
  koeficijent varijacije za prvi put bi trebao biti veći od 20% i za naknadno ne više od 10%.

Ko preporučuje da uporedi profile puštanja za upotrebu samo faktor vjerojatnosti. Isti se parametar smatra u smjernicama. U dokumentima je također naznačeno da ako 85% i više ljekovitog sredstva ulazi u rješenje 15 minuta, rastvaranje kinetika smatra se ekvivalentnim bez matematičke evaluacije.

Rute primjene ljekovitih tvari omogućavaju nam da se definicija takvog koncepta pristupimo kao bioekvivalencija. Ima smisla odrediti samo za lijekove koji imaju sistematsku akciju. Problem bioekvivalencija usko je povezan sa pojavom reproduciranih lijekova. Kako je pokazala analizu farmaceutskog tržišta mnogih zemalja, značajan dio prometa nije originalni proizvodi, već njihove jeftinije kopije ili analoge (takozvani Jenorički obrasci ili generički). U Sjedinjenim Državama za generiku čini više od 12% prodaje droga, u zemljama zapadne Europe, ovaj pokazatelj se kreće od 30 do 60%, u Rusiji - do 90% 83.
Jedan od prvih zakona koji regulišu proizvodnju džirnih droga može se smatrati da je zakon usvojen 1938. u US53. Prva moderna definicija ovog termina predložena je u Francuskoj 1986. godine. Pod generikom su shvaćene kao "kopije izvorne pripreme za lijekove, proizvodnje i prodaje moguća nakon isteka patenta koji štiti inovativni lijek" 84. Kasnije je uvedena prerađena: "Lijek određenog proizvođača, značajno sličan originalnom proizvodu, predstavljen u istom obrascu doziranja i istim kvalitativnim i kvantitativnim sastavom aktivnih sastojaka i bioekvivalencija, kao i originalni proizvod" 85 .
Međutim, očito je da ti zahtjevi u nekim slučajevima mogu biti nedovoljni za određivanje terapijskog ekvivalencije dva lijeka.
Jedna od zajedničkih definicija koncepta "generičkog" svede se na činjenicu da je to lijek registrovano na osnovu nepotpunog dosjea (zadana vrijednost registracije). Drugim riječima, u svjetskoj praksi generike u velikoj većini slučajeva ne testira se u klinici. U nedavnom prošlošću, dozvolu za njihovo korištenje izvršena je na osnovu pretpostavke: "Ako je sastav i doziran oblik reproducirane lijekove vrlo blizu ovom originalu, tada bi terapijska svojstva također trebala biti slična." Međutim, vremenom su postali strožiji zahtjevi povezani s potvrdom terapijskog ekvivalencije reproduciranih lijekova po njihovim inovativnim analozima, tj. Pripreme koji su položile kliničku evaluaciju. Razlikovati sljedeće vrste ekvivalencije:

• Farmaceutska - potpuna reprodukcija kompozicije lijeka i doziranski oblik originalnog lijeka. Istovremeno, lijekovi koji imaju farmaceutsku ekvivalenciju mogu imati različitu bioraspoloživost, I.E. Terapijski efekti.
• Farmakokinetička (bioekveradnost) je sličnost farmakokinetičkih parametara.

• Terapeutski - sličan originalnoj efikasnosti i sigurnosti lijekova u općim pripremi za farmakoterapiju.

Najčešće se koristi za utvrđivanje sličnosti generičke s originalnim lijekom koristi se pojmu "Bioquivalence". Važnost utvrđivanja bioekvivalencija uzrokovana je sljedećim razmatranjima86:

• Originalne pripreme koje proizlaze poznate farmaceutskih kompanija proizvedene su u skladu sa zahtjevima dobre medicinske prakse (GMP); U pravilu su položili široka klinička ispitivanja. Za generiku teško je uspostaviti poštivanje GMP zahtjeva, klinička ispitivanja ovih lijekova su rijetke.
• Troškovi sirovina za generičke droge iznosi oko 50% troškova proizvodnje, što može potaknuti beskrupulozne proizvođače da pronađu jeftinije (i manje kvalitetne sirovine). Dodatni materijalni troškovi u proizvodnji generičkih pripravaka mogu biti povezani s geografskim dodatkom visokokvalitetnih proizvođača sirovina.
• Prilikom stvaranja generičkih lijekova potrebno je zahtijevati očuvanje originalnog sastava pomoćnih tvari koje, međutim, nije uvijek poznato. Upotreba AIDS-a u generičkim pripravcima upravlja se na temelju preporuka Svjetske zdravstvene organizacije87, 88.

Bez obzira na kompaniju proizvođača do generičkih oblika, sljedeće zahtjeve trebaju biti primjenjivi na isti način kao i originalni proizvodi.

• kvaliteta;
• efikasnost;
• sigurnost.

Nakon primitka pozitivnih rezultata definicije bioekvivalencija, vjeruje se da široki klinički testovi nisu potrebni, jer je terapijski učinak aktivnog sastojka droge-generičkog poznat i odgovara originalnom drogu89. Studija bioekvivalencija omogućava vam da "izjednačite" originalni skupocjeni farmaceutski proizvod i jeftini generički pripravak90.
Treba napomenuti da trenutno postoje različite metode za određivanje lijekova bioekvivalencije koje je razvio Farmakološki odbor Ministarstva zdravlja Ruska Federacija91, FDA USA92, Svjetska zdravstvena organizacija, agencija za evropsku medicinsku procjenu93, kao i ostali međunarodni i nacionalni dokumenti.
Prema zahtjevima Farmakološkog odbora Ministarstva zdravlja Rusije, "dva lijeka su bioec-bilentne, ako pružaju istu bioraspoloživost lijeka." Slični zahtevi daju skandinavsko medicinsko vijeće949. Očito, takav

riječ nije dovoljna, jer ne uzima u obzir vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije, brzinu uklanjanja lijekova. Određivanje što više daje: "Dva farmaceutska proizvoda su bioekvivalentni ako su jednake farmaceutskim i parametrima njihove bioraspoloživosti (brzina i stupnja dostupnosti) nakon primjene u istoj molskoj dozi slično tome sugerira da će njihov utjecaj biti u osnovi isto. " Takvi zahtjevi su predstavljeni i FDA, dok je bioequivalence provjerava metodom neplakanja direktno farmakokinetičkim krivuljama (Sl. 1.31); Smatra se sljedeći parametri.

• AUC0-T je područje ispod farmakokinetičke krivulje od uvođenja farmakološke pripreme do vremena t;
• AUC0- ™ - područje ispod farmakokinetičke krivulje od uvođenja farmakološke pripreme do vremena

(beskonačnost);

• vrijednost maksimalne koncentracije umjetnosti, ^ i vrijeme njegovog postignuća t ^^;
• bioraspoloživost, izračunata kao omjer područja pod farmakokinetskim krivuljama (vidi Sl. 1.9).

Sl. 1.31. Primjeri bioekvivalentnih (a) i nebioequilentne (b) farmakokinetičkih krivulja za originalni lijek (1) i generički (2)
Kako slijedi iz gore navedenih zahtjeva, ne samo prijemnik, već uzima u obzir i uklanjanje farmakološkog lijeka.
U pravilima za određivanje bioekvivalencija koju je razvio FDA, mnogo se pažnje posvećuje dizajnu studije. Dizajn se vrši dvostrukom slijepom međurez-križnom metodom usporedbe AV / BA uparivanja. Proučava se i učinak jednokratne administracije lijeka i efekta duge terapije.
U metodičke preporuke Tko da odredi razmjenu sličnih priprema dostupnih iz različitih izvora (takozvani lijekovi za višestruke snage), napominje se da se bioequivalence najčešće koristi za potvrdu terapijske ekvivalencije. U isto vrijeme mogući su i drugi pristupi.

dy. Posebno možemo razgovarati o komparativnoj definiciji farmakodinamičkih karakteristika (I.E. farmakološka svojstva, na primjer, širenje učenika, promjena srčanog ritma ili krvnog tlaka), uporedni klinički ispitivanja u ograničenom obimu, in vitro testovima, na primjer, određivanje rastvorljivosti obrasca doziranja (raspuštanje), uključujući i u Oblik profila rastvorljivosti instaliran je u nekoliko točaka. Međutim, dosljednost rezultata dobivenih in vitro i u Vivo-u manje je određena rastvorljivošću lijekova u vodi i u većoj mjeri - njihovu propusnost kroz zid tankog crijeva (tablica 1.22), tako da postoji "zlatni standard "Supstance, čija je propusnost dobro proučena (tablica 1.23).
Tabela 1.22. Povezanost biofarmaceutskih parametara u in vitro i u vivo eksperimentima za trenutno izdanje aktivne tvari

Klasa droga	Rastvorljivost	Propusnost	Korelacija parametara in vitro i u vivo
I.	Visoko	Visoko	Postoji, ako je stopa otapanja manja od stope izlaza želuca, u protivnom je korelacija slaba ili odsutna
II.	Niska	Visoko	Postoji, ako su stope raspuštanja in vitro i u Vivo isto, pod uslovom da doza nije previsoka
III	Visoko	Niska	Korelacija se određuje apsorpcijom (propustljivost), korelacija s rastvorljivošću je slaba ili odsutna
IV.	Niska	Niska	Korelacija je slaba ili odsutna

Tabela 1.23. Preporučeni markeri za klasifikaciju propusnosti aktivnih komponenti generike
Marker	Propusnost	Bilješke
a-metildopa	Niska	Aminokisenski nosač
Antipirin	Visoko	Marker za propusnost
Atenolol	Niska	Standard međućelijske propusnosti
Verapamil	Visoko	-
Hipotiazid	Niska	Klasa IV (Tabela 1.22)
Karbamazepin	Visoko	-
Ketoprofen.	Visoko	-
Kofein	Visoko	-
Mannitol	Visoko	Marker granica propusnosti
Metoprolol	Visoko	Interni standard od niske do velike propusnosti
Naproxen	Visoko	-
Polietilen glikol	Od niske (molekularne težine 4000) do visoke (molekularna težina 400)	Može se koristiti kao neupitni marker

Tabela 1.23. Kraj

Propusnost

Propanolol.

Interni standard

Teofilline

Klasa IV (Tabela 1.22)

Posebni dokazi o terapijskoj ekvivalenciji nisu potrebni u slučajevima kada svi hemijski pokazatelji (na primjer, profil nečistoće), farmaceutski (na primjer, stabilnost) i proizvodnja u skladu s tim izabranim standardom. Drugim riječima, vjeruje se da poštivanje tehničkih parametara u sebi jamči terapijsku ekvivalenciju.
Imajte na umu da govorimo o komparativnim testovima s drogama, čija se terapeutska vrijednost smatra dokazanim. S tim u vezi, postavlja se pitanje o izboru usporedbe droge, u protivnom standardu ili "komparatoru" na terminologiji ko. Općenito je prepoznato da treba izričiti usporedbu bioekvivalencija lijek-generički s originalnim proizvodom. Međutim, problem je što u odnosu na lijekove koji su dugo donijeli u praksi teško je utvrditi koji je "brend" prvi korakšao na globalno tržište. U nekim je slučajevima poznato inovativni lijek, ali prestao je biti gotov, a samim tim i njegovi uzorci zapravo nisu dostupni za upotrebu u komparativnim testovima. Razlozi za ovu odredbu mogu biti nekoliko: Ovo su prodaja ili razmjena patenata, spajanja farmaceutskih kompanija, neformalnih sporazuma između firmi na odjeljku tržišnih segmenata itd.
S obzirom na to, alternativni pristupi izboru standarda se široko koristi. Često se fokusiraju na lijek ove serije, koji su prvi registrirani u bilo kojoj zemlji (a ne u svijetu), ili na analognu koja je dobila najšire priznanje među ljekarima i pacijentima (takozvani tržišni lider). Jasno je da sa ovim pristupom u različite zemlje Izbor standarda može biti drugačiji. Pored toga, prvi registrovani lijek i lider na tržištu u zasebnoj zemlji mogu biti generički. Takva je situacija posebno karakteristična za bivše socijalističke zemlje. U tim slučajevima, registracija novih generika podseća na fotokopiranje od primjeraka koje, kao što je poznato, dovodi do pojave tekstova ili obrazaca, manje slične originalu. Na osnovu tih razmatranja, u koga se izvedeno puno posla za identifikaciju originalnih lijekova koji se mogu koristiti kao "zlatni standard" u određivanju bioekvivacija61, 96.
Godine 1999. raspravljala se o prvoj verziji popisa komparatora koji sadrže bez malog 300 položaja na sastanku stručnog odbora koji su bili odobreni i uključeni u neophodno proširenje

tekst završnog dokumenta. Lista je podijeljena u dva gotovo jednaka količinu. Prvi od ovih (lista A *) sadrži zapravo preporučene kompare. Drugi dio (lista b) je ostatak, uključujući lijekove u kojima referentni "brendovi" nisu mogli pronaći, na primjer, digoksinske tablete, reserpine, fenobarbital, kao i za koje se ne mogu biti potrebni posebni dokazi o ekvivalenciji ( paracetamol, klorookhin itd.). Popis komparatora (I.E. lista A) objavljen je u Biltenu W38.
Drugi dio liste (lista b) pojavit će se u obliku aplikacije u izvještaju stručnog odbora. Treba naglasiti da u procesu korištenja preporuka za kojom na ovom polju, drugi dio liste (lista b) igra jednako važnu ulogu, a ne prvu, što se može vidjeti iz programa odlučivanja za izbor u odnosu na drogu.

Problem bioekvivalencija usko je povezan sa pojavom reproduciranih generskih lijekova. Da bi se usporedili generički pripravci s originalnim, proučava se njihova farmakokinetska ekvivalencija ili bioekvalencija.
Ova studija uključuje definiciju nekoliko parametara, što odražava procese usisavanja, distribucije i uklanjanja iz tijela u poređenom LV-u:

1. vrijednosti područja pod farmakokinetičkim krivuljama;
2. njihov odnos;
3. vrijednost maksimalne koncentracije LV-a i vremena za postizanje.

Prilikom odabira upoređivanja pripreme (komparatora), fokusirajte se na listu referentnih lijekova - "Zlatni standardi" terapije koje su razvili stručnjaci koji su razvili.

• Nema nikakve veze sa farmaceutskim popisima otrovnih i moćnih droga.

3.5.1. Osnovni pojmovi

Koncept bioequivalence usko je povezan sa konceptom bioigrabilnosti. Dva lijeka smatraju se bioekvivalentnim ako omogućuju istu bioraspoloživost lijeka nakon imenovanja u istoj dozi i istom doziranju.

Prema važećim propisima (1994, 1996) i EU (1992), razlike u farmakokinetičkim pokazateljima za bioekvivinarnu lijekove ne smiju prelaziti 20%.

Trenutno je studija bioequivalence glavna vrsta medicinske i biološke kontrole kvalitete generičkih preparata. Uvođenje definicije bioekvivalencija kao metode omogućava razumno zaključivanje o kvaliteti, efikasnosti i sigurnosti u usporedbi lijekova na temelju manjeg obima primarnih informacija i u komprimiranijem trajanju nego prilikom provođenja kliničkih ispitivanja.

Do danas postoje propisi za proučavanje ko bioequivalence (1996), EU (1992), Ruska Federacija (1995, 2000). Sadrže osnovna znanja o potrebi za istraživanjem bioekvivalencija. Ove su studije nužno provedene ako postoji rizik od biokvalitete ili rizika od smanjenja farmakoterapijskih učinaka i kliničke sigurnosti lijeka.

Na primjer, lijekovi se nužno ocjenjuju za liječenje uvjeta pod kojima je neophodan zagarantovani terapeutski učinak; Pripreme sa malom terapijskom širinom; Pripreme, farmakokinetika koja su komplicirana smanjenjem apsorpcije manjim od 70% ili sa visokim eliminacijom (više od 79%); Pripreme sa nezadovoljavajućim fizikohemijskim svojstvima (niska rastvorljivost, nestabilnost, polimorfizam); Pripreme sa dokumentovanom potvrdom o postojanju problema sa bioraspologom.

Istraživanje bioequivalence (farmakokinetička ekvivalencija) ne bi se trebalo smatrati alternativom testovima farmaceutske ekvivalencije - ekvivalentno generičkim lijekovima na kvalitativnom i kvantitativnom sastavu droga mjerenih farmakopejskim testovima, jer farmaceutska ekvivalencija ne garantuje ekvivalentnost farmakokinetičkog. Istovremeno, studije bioequivalence sugeriraju da su bioekvivalentni originalni generički pripravci pružaju istu efikasnost i sigurnost farmakoterapije, odnosno su terapijski ekvivalenti.

Procjena bioequivalence temelji se na rezultatima proučavanja relativne bioraspoloživosti lijeka u usporedbim lijekovima. Njenom suštinom, studija bioekvivalencija je posebna vrsta farmakokinetičke studije. Prije svega, potrebno je naglasiti da je studija bioekvivalencija klinička ispitivanja, gdje osoba djeluje kao predmet istraživanja. Stoga su svi ti službeni zahtjevi i propisi predstavljeni takvim istraživanjima kao i sva ostala klinička ispitivanja. Planiranje i provođenje istraživanja o definiciji bioekvivalencija trebalo bi tim stručnjaka različitih profila: klinički farmakolozi, kliničar ljekari, biohemičari, analitičari. Studija bioekvivalencija treba održati u potpunosti u skladu sa principima "odgovarajuće kliničke prakse" (GLP) kako bi se zajamčila kvaliteta pruženih podataka i zaštitu prava, zdravlja i dobrobiti proučavanja.

Studije bioequivalence na životinjama nisu dobile široko priznanje i praktično se ne koriste. Oni se pribjegavaju samo fazi pretkliničkih istraživanja ili u slučaju proučavanja lijekova namijenjenih za upotrebu u veterinarskoj medicini. U pravilu, pojam "bioekvivalencija" u ovom slučaju zamijenjen je pojmom "farmakokinetička ekvivalencija".

U određivanju ekvivalencije antimikrobnih lijekova moguće je koristiti in vitro metode, međutim, u ovom slučaju, pojam "bioekvivalencija" se preferira ne koristiti.

Trenutno se koristi dovoljna materijalna i tehnička baza, koriste se vrlo efikasne metode za određivanje farmakokinetskih parametara, stručnjaci su obučeni u studijama bioequivalence, što omogućava rješavanje učinkovitosti i sigurnosti generičkih lijekova domaćeg i stranog Proizvodnja.

3.5.2. Istraživački objekti

Bioequivalence

Objekti istraživanja o bioekvivalenciji su generički lijekovi namijenjeni izmetničkoj administraciji (unos, ispod jezika i drugih), pod uvjetom da učinak tih lijekova posreduje izgled ljekovite tvari u sistemskom krvotu. Kao usporedba pripreme, treba koristiti odgovarajući originalni lijek ili njen analogni analog koji je pronašao široku medicinsku upotrebu (po mogućnosti onaj koji je izrađen pod licencom autora izvornog lijeka).

U nekim slučajevima, potvrda ekvivalencije nije potrebna. Na primjer, za farmaceutske analoge dozvoljenih sustava sustava u obliku rješenja - rješenja za ubrizgavanje, rješenja za vanjsku upotrebu, kapi za oči.

Za lijekove kojima se koncept bioraspoloživosti nije primjenjiv (lijekovi ne-sistemskog, vanjskog, oka, vaginalnog i drugog), preporučuje se provođenje komparativne kliničke ili farmakodinamičke studije.

3.5.3. Kontingent studirao

Prilikom proučavanja bioequivalence

S obzirom na činjenicu da se može doći do pojedinačnih anatomije fizioloških karakteristika o parametrima bioraspoloživosti, kontingent proučarenog bioekvivalencija trebao bi biti što homogeni. Da bi se smanjio rasipanje dobijenih podataka, testovi lijekova se provode na zdravim volonterima. Lica oba spola u dobi od 18 do 55 mogu biti privlačena. Težina tema predmeta ne bi trebala izlaziti za 20% granica fiziološke norme starosne dobi za ovaj spol. Poželjno, subjekti su nepušači. Prije početka istraživanja potrebno je provesti temeljnu naplatu anamneze, kao i ispitati subjekte sa standardnim laboratorijskim testovima za uklanjanje osoba sa kršenjem funkcije uklanjanja tijela (jetre, bubreg) i kardiovaskularnog sustava. Prije i u procesu ispitivanja možete potrošiti posebne medicinski preglediČija je potreba zbog osobina farmakoloških svojstava proučarenog lijeka.

U nekim slučajevima, umjesto zdravih volontera, pacijenti s određenim bolestima su uključeni u grupu u okviru studija. Takva se situacija može dogoditi ako je lijek u studiji znao nuspojave A dobrovoljac se može postići ozbiljna šteta (na primjer, proučavanje lijekova koje se koriste u onkologiji, u liječenju HIV infekcije itd.).

Minimalni broj predmeta potrebnih za proučavanje bioekvivalencija je 12 osoba. Formira se banka volontera koja ispunjava gore navedene kriterije uzimajući u obzir učešće kandidata u drugim studijama i donacijom. Minimalni interval između sudjelovanja u drugim studijama i donacijom je 3 mjeseca. Svi volonteri trebaju biti obaviješteni o ciljevima i postupku ispitivanja, koji je dokumentovan u posebnom "informiranom pristanku".

Planiranje i provođenje istraživanja trebaju se temeljiti na znanju farmakokinetike i farmakodinamike proučarene supstance lijekova.

2 tjedna prije početka testiranja volontera pozvani na ponovno prikupljanje anamneze. U slučaju da, u periodu koji je prethodio razgovoru, volonter je pretrpio bilo kakve bolesti koje bi mogle uticati na rezultate studije, nije uključena u predmetnu grupu.

Tijekom pripreme za studiju, provodi se i izbor duplera u slučaju neočekivane zamjene umirovljenih volontera iz studije. Broj parova iznosi 25% volontera.

Za sve subjekte moraju se stvoriti standardni uvjeti, naime:

\u003e Hrana i vodni režim (standardna dijeta za 1 dan prije studije i tokom cijelog ponašanja);

\u003e potpuno eliminacija primanja bilo kojeg drugog lijekova u roku od 2 dana prije nego što je prijem

pripreme i za vrijeme farmakokinetičkog studija;

\u003e Eliminacija alkohola, kofeina, droga, koncentriranih sokova;

\u003e Standardni režim motora i dnevni režim.

Zdravstveno stanje volontera, poštivanje režima,

organizacija hrane, ispravnost uzorkovanja uzoraka krvi i njihove prerade kontroliraju istraživači kliničara.

Studije bioekvivalencije provodi se s jednom dozom (po mogućnosti najvišom) ove generičke lijekove u ovom doziranju, čak i ako je proglašen za registraciju u nekoliko doza. U slučaju dozalnih oblika produžene vrste djelovanja, bioequivalence treba provjeriti za svaku dozu odvojeno. Evaluacija bioekvivalencija može se temeljiti na podacima dobivenim u jednokratnoj administraciji droga i sa svojim više (kursevima) aplikacije. U potonjem slučaju potrebno je da subjekti primaju pripreme u istoj jednoj dozi s istim intervalom doziranja (u skladu s uputama za medicinsku upotrebu ovog lijeka) dok se ne postigne stacionarno stanje.

Značajka dizajna studija bioekvivalencija je da svaki od predmeta prima i pripremu i usporedbu lijekova. Sa izborom volontera u grupama, preferira se na križnu metodu s nasumičnom raspodjelom volontera.

Vremenski interval između prijema proučarenog lijeka i u odnosu na usporedbu ovisi o trajanju cirkulacije droga u tijelu i trebala bi biti najmanje 6 poluživota (T 1/2) - vrijeme nakon završetka prvog perioda Studija prije drugog volontera održava se kod kuće, ali se mora pridržavati ovog razdoblja instaliranog načina.

3.5.4. Uzorkovanje krvi prilikom učenja

Bioequivalence

Biomaterijal u kojem bi se koncentracija lijekova trebala biti utvrđena tokom studija bioekvivalencije su plazma, serum ili čvrsta

krv. Shema uzorkovanja, kao u bilo kojoj farmakokinetičkoj studiji, određena je oblikom krivulje "koncentracije lijekova - vremena". Tvrđi oblik, češće bi uzorci trebali uzeti uzorci. Vrijeme uzorkovanja treba pružiti farmakokinetičku krivulju za svaki fragment farmakokinetičke krivulje nekoliko točaka - najmanje dva za početni porast koncentracije i najmanje pet faza za fazu njegove pad. Ukupno trajanje promatranja koncentracije droge mora biti najmanje 4 puta više poluživota.

Prilikom odabira uzorkovanja krvi, sljedeći uvjeti moraju strogo slijediti:

\u003e Krv je zatvorena od vena lakta kroz poseban kubitalni kateter;

\u003e Prvi dio krvi (početni, odnosno prije uzimanja lijeka) uzima se ujutro na prazan stomak za 5-10 minuta nakon ugradnje katetera u lakatsku venu;

\u003e Vrijeme odabira naknadnih uzoraka odgovara istraživačkom programu i ovisi o farmakokinetici lijeka u studiji;

\u003e Uzorci krvi su pažljivo označeni (nagrada, šifra, broj uzorka i naslov lijeka);

\u003e Vremenski interval između ograde uzoraka krvi i njegove obrade ne smije biti veća od 5 minuta;

\u003e Uzorci plazme ili seruma trebaju se pohraniti na temperaturi ne veću od -20 ° C;

\u003e Prvi obrok je dozvoljen ne ranije od 4 sata nakon uzimanja droge;

\u003e Ako postoje neočekivane situacije koje isključuju mogućnost "odabira krvi u propisanom vremenskom intervalu, rad s ovim temom nastavlja se, ali šifrirana cijev ostaje prazna.

3.5.5. Metode za određivanje koncentracije lijekova u uzorcima krvi prilikom proučavanja bioequivalence

Može se koristiti koncentracija lijekova u plazmi, serumu ili solidnoj krvi, mogu se koristiti različite metode (fizičko-hemijsko, imunološka, \u200b\u200bmikrobiološka i druga), osiguravajući mogućnost samouvjerenog praćenja koncentracije lijeka pod odabranim uvjetima farmakokinetičke studije , posebno njegovo trajanje i odgovaraju općim zahtjevima selektivnosti, tačnosti, reproducibilnosti.

Ako se, zbog očuvanja uklanjanja lijeka ne nalazi u krvi u nepromenljivom stanju i (ili) nema biološku aktivnost (Produg), potrebno je odrediti koncentraciju biološki aktivnog metabolita, a ne Produg.

3.5.6. Analiza farmakokinetika

Podaci. Evaluacija bioekvivalencija

Procjena bioraspoloživosti lijeka ili njenog glavnog biološki aktivnog metabolita (ako su proučavani pripravci PRODRIUGS) na temelju usporedbe vrijednosti farmakokinetičkih parametara dobivenih kao rezultat analize krivulja "C - TIV T" za ispitivani lijek i pripremu poređenja.

Individualne vrijednosti područja pod krivuljama "Koncentracija - vrijeme" - AUC (i u trajanju praćenja koncentracije lijekova - AUQ i u rasponu od 0 do ° - AUCL), maksimalna koncentracija iz tačine i Vrijeme njegovog postignuća f max treba izračunati prema "koncentraciji - vremenskim skupom" za svaki predmet za svaki predmet za svaki od proučavanih lijekova. Vrijednosti parametara A11C G, i porez i T max mogu se ocijeniti i po modelu metodama (opisivanjem podataka o koncentraciji lijekova - vrijeme "matematičkog modela) i u unutrašnjoj metodi (najveća mjerena koncentracija) Vrijednosti - iz tačine i odgovarajuće vrijeme promatranog maksimuma - i max). Količina AUC * izračunava se metodom konvencionalnih ili logaritamskih trapeza. Vrijednosti AUCL-a određuju se formulom: AUCL \u003d AUC T + C T / K EL gdje su C T i E1 izračunate vrijednosti koncentracije lijekova u posljednjem uzoru i konstanta eliminacije, respektivno. Za izračunavanje C T i K E I, konačni (monoexponential) dio farmakokinetičke krivulje opisano je korištenjem nelinearne regresijske analize ili ravnopravne jednadžbe u koordinatama u C - t koristeći linearnu regresijsku metodu.

Uz dovoljno trajanja promatranja, kada treba koristiti kompletnu apsorpciju studiranog lijeka, vrijednosti AUC * vrijednosti i pod uvjetom da AUCJ slijedi izračunavanje farmakokinetičke analize podataka predviđa izračun Pojedinačni omjeri AUC T ili AUC (odnosno F i F - procjene relativnog stepena usisavanja) i od poreza (/ ") za bilo koji doziranski oblici, C MAX / AUC * ili C MAX / AUCOO odnosi kao karakteristike usisavanja Brzina - za konvencionalne oblike, a za oblike dužeg djelovanja - razlike između vrijednosti iz tačine i minimalne koncentracije C min, dodijeljene integralnom srednje koncentraciji C SS \u003d AUC T / T, gdje je t t / t Koncentracija droge.

Procjena bioequivalence se vrši prema parametrima AUCF-a ili AUC ^, kao i na tački - za bilo koji obrasci za doziranje, po parametrima C max / AUC / AUCOO - za konvencionalne oblike i parametar (C max - C min) / C SS - za oblike dugotrajne akcije.

Pripreme se smatraju bioekvivalentnim ako 90% interval pouzdanosti za geometrijski znači izračunati za pojedinačne odnose logaritamski transformiranih vrijednosti svakog od navedenih farmakokinetičkih parametara (osim s Shah), za pripremu u studiju, za pripremu u studiji u roku od 0,80 ..1.25. Za Shah, odgovarajuća ograničenja su 0,70 ... 1,43. Granice gore navedenog intervala pouzdanosti izračunavaju se pomoću dva jednostrana testova (po mogućnosti prema Schuirmann'a metodi) nakon logaritamske transformacije vrijednosti farmakokinetskih parametara.

Ako je imenovani interval pouzdanosti u slučaju AUC * ili AUCOO parametara izvan utvrđenih granica, pripreme se smatraju neproduljenim

Problem Izmjena za razmjenu lijekovi (LS) se trenutno raspravlja sasvim aktivno različiti nivoi I u našoj zemlji i inostranstvu. Ima čisto terapijsku i prilično relevantnu ekonomsku pozadinu. Treba napomenuti da u našoj zemlji ne postoji jasna definicija izmjenjivog LS-a. Tumačenje ovog koncepta vrlo snažno ovisi o mišljenjima različitih stručnjaka i iskustvu upotrebe HP-a. Potpuno drugačiji odnos prema ovom izrazu može se dogoditi prilikom rješavanja čisto terapijskih zadataka i zadataka koji se odnose na kupovinu lijekova u vladinim ugovorima.

Ipak, koncentrirat ćemo se na neke specifične aspekte razmjene. Sa terapijskog stanovišta, očito je da se dva različita ls (tj. Sadrže dvije različite aktivne tvari) jedne farmakološke grupe, pod uvjetom da imaju, na primjer, isti mehanizam djelovanja (recimo, blokada Isti receptori) i da će se, ako je potrebno, izvršiti odgovarajuće prilagođavanje doza i mnoštvo recepcije. I u tom se smislu, ta dva lijeka za ljekara bit će izmjenjiva: sada nema nikoga na prodaju, a on će imenovati drugog. Ovo je takozvana terapijska zamjena, ali nije identičan konceptu razmjene. Trenutno se ovaj izraz odnosi na zamjenu originalnog LAN-a na generički ili zamijeniti jednu generičku na drugu s istom aktivnom supstancom. U tome, barem postoji već određeni dogovor. Ali koje originalne droge i generike treba smatrati zamjenjivim i koji su problemi na putu za rješavanje ovog pitanja, razgovarat ćemo u ovom članku.

Problem ekvivalencije reproducirane LS (generike) prilično je akutna zbog velikog broja lijekova različitih proizvođača na tržištu. Ovo je pitanje relevantno u cijelom svijetu, ali u našoj zemlji u posljednje dvije decenije stekao je poseban značaj jer nismo spremni za ogromni tok droge. Naš regulatorni sistem, naučna baza i svi koncepti prilagođeni su tržištu patnje od nedostatka LS-a. Sada se situacija drastično promenila. Rusko farmaceutsko tržište zasićeno je velikim brojem droga. Prema nekim aktivnim supstancama (paracetamol, acetilsalicilna kiselina, natrijum-diclofenak, natrijum-metamizola, enalapril Maleat, ciprofloksacin hidroklorid, itd.) Još 10 godina registrovano je nekoliko stotina lijekova različitih proizvođača (uzimajući u obzir različite obrasce i doze). Sada se broj relevantnih lijekova malo smanjio, ali to je problem generike ni na koji način uklanja.

Šta je pitanje? Napokon, višak robe treba doprinijeti konkurenciji, borbi za klijenta poboljšavajući kvalitetu proizvoda i smanjiti njegovu cijenu. I iz ovog mesta u budućnosti u ovom članku pokušat ćemo izbjeći riječi "proizvod", jer ćemo razgovarati o LS, I.E. O proizvodima s jedinstvenim svojstvima za koje su kriteriji prioriteta kvaliteta, efikasnost i sigurnost. Ipak, ostalo je posljedica - i cijenu lijekova i zdravlje koje riskiramo gubimo, koristeći lijekove koje ne zadovoljavaju moderne zahtjeve.

Zahtjevi za HP-u

Pokretanje rasprave o pristupu procjeni razmjene LS-a, vrijedno je održavati izvod iz zajedničke izjave Međunarodne farmaceutske federacije (FIP, www.fip.org) i Međunarodne federacije farmaceutskih proizvođača i udruženja (IFPMA, www. IFPMA.org) usvojen 1999. godine, koji se, posebno kaže da zamjena originalnog LAN-a na reproduciranu "treba izvesti samo kada je poštivanje usvojenih međunarodnih standarda, uključujući i jamna vrijednost svi lijekovi na tržištu. "

U istom dokumentu je naznačeno: "Sve vlade bi trebale poduzeti korake kako bi osigurali kvalitetu, sigurnost i efikasnost svih dostupnih u odgovarajućim državama, prema usvojenim međunarodnim standardima. To se odnosi i na izvornu i reproduciranu LAN, privatnim i javnim sektorima i uvozi i proizvedene na lokalnom tržištu proizvoda. "

Dakle, postoje tri zahtjeva za bilo koji LS: efikasnost, sigurnost i kvalitet. Takav pristup procjeni lijekova trenutno je prihvaćen širom svijeta, uklj. I u našoj zemlji.

Kategorije "Efikasnost" i "sigurnost" odnose se na medicinska i biološka pitanja, a "kvalitet" je čisto farmaceutski problem i odražava usklađenost zakula sa zahtjevima regulatorne dokumentacije o autentifikaciji (tj. Identitetom sadržaja paketa ), čistoća (nečistoće) i kvantitativni sadržaj aktivne tvari (ili tvari u slučaju kombiniranog lijeka). Uz pružanje i kontrolu kvalitete droga, pravila pravilne proizvodnje (GMP) su neraskidivo povezane.

Originalni i reproducirani LS. Glavni uvjeti

Kada raspravlja o pitanjima iznevertibilnosti LS, potrebno je odrediti glavne uvjete. U saveznom zakonu br. 61-FZ "Na cirkulaciji droga" Daje se sljedeća definicija: original LS - HP, koji sadrži prvu farmaceutsku supstancu ili novu kombinaciju farmaceutskih supstanci, učinkovitost i sigurnost od kojih se potvrđuje rezultati prekliničkih istraživanja lijekova i kliničkih studija lijekova. U vanjskoj literaturi možete ispuniti odgovarajuće uvjeti "inovatorski proizvod", "markirani proizvod". Ko "inovacije farmaceutski proizvod", ovo je proizvod koji je prvo dozvolio da se koristi na osnovu dokumentacije o svom kvalitetu, sigurnosti i efikasnosti.
Organizacija koja je razvila originalni LAN dobila je dugotrajnu zaštitu patentnih patenata (do 20 godina ili više) za nadoknadu visokih troškova razvoja sredstava i njegovu promociju na tržištu, kao i dobijaju dodatni prihod. Originalni HPS imaju visoku cijenu tokom patentne zaštite i veće troškove u odnosu na generiku nakon njegovog kraja.

Ova okolnost uzrokuje stalnu kritiku. Tvrdi se da troškovi razvoja novog lijeka (I.E. Novi molekula) očigledno precjenjuju vodeći proizvođači, kao nerazumno precijenjeni i troškovi originalnih sredstava nakon završetka patenta.

Ali ne zaboravite da, prvo, moderni LS ima suptilniji, usmjereni, izborni mehanizmi djelovanja od sredstava, na primjer, iz istih farmakoloških grupa, ali razvijeni prije nekoliko decenija. Stoga, čak i sa modernim projekcijom aktivnih tvari, što u nekim slučajevima omogućava značajno smanjenje potrage za novim aktivnim molekulom, period pretraživanja pomnožen s troškovima modernih visokih tehnologija koje se koriste u značajne financijske troškove.

Drugo, nećemo biti umorni od ponavljanja da su proizvođači inovativnih LS-a glavna lokomotiva farmaceutske industrije. Treba imati na umu da je dobit dobiven realizacijom originalnih lijekova u konačnici upućeno na razvoj inovativnog LS-a.

Reproducirani LS - LS, koji sadrži istu farmaceutsku supstancu ili kombinaciju istih farmaceutskih supstanci u istom dozirnom obliku kao original LS, i ulazi u žalbu nakon porijekla izvornog LAN-a. Za reproducirani lijekovi, primjenjuje se pojam "generički" ili "generički" (generički proizvod).

Treba napomenuti da se u onoj dokumentima (www.who.int) u vezi s raznim tumačenjem u različitim zemljama termina "generički", preporučuje se korištenje pojam "multi-artikutskih lijekova" (multi-artikutskim lijekovima "(MultiSource farmaceutski proizvodi). Ko ih određuje kao farmaceutski ekvivalentne ili farmaceutski alternativne pripreme koje mogu ili ne biti terapijski ekvivalentne. Izraz "multi-moždani", iako nije baš bezobrazan i ne brižan u domaćoj terminologiji, ali precizira razumijevanje da je reproducirani LS izrađen od farmaceutskih supstanci i pomoćnih tvari koje imaju najviše ostalo porijeklo. To jest, oni idu kao dizajner, iz detalja različitih proizvođača. Budući da se teoretski dobavljači mogu lako mijenjati, već je razlog kritike od proizvođača originalnih droga. Zaista, takav pristup općenito otežava pružanje homogene kvalitete, kao i poštivanje zahtjeva efikasnosti i sigurnosti.

S tim u vezi, zanimljivo je definirati generičku, što je dato u Direktivi 2001/83 / EZ Europskog parlamenta, koji određuje zahtjeve za lijekove: generički lijek (generički lijek) znači lijek koji ima isti kvalitativni i kvantitativni sastav za aktivnu supstancu i da je isti oblik doziranja kao usporedba droga i čiji su bioekvivalencija dokazana provođenjem istraživanja bioraspoloživosti u odnosu na pripremu usporedbe. To jest, zemlje Europske unije teoretski ne dopuštaju generiku na tržištu s problemima bioekvivalencija, iako, naravno, to uopće ne isključuje odgovarajući problem.

Prema odlučnosti ko, pripreme za lijekove su farmaceutski ekvivalent ako sadrže isti broj jedne i iste aktivne tvari (tvari) u istom obrascu doziranja, udovoljavaju uporedivim standardima kvalitete i namijenjeni su za jedan način primjene. Slično, ali specifičnije i praktično određivanje daje FDA SAD-u (www.fda.gov): Pripreme se smatraju farmaceutskim ekvivalentnim, ako sadrže (1) iste aktivne sastojke (2) u istoj doziranju ili koncentraciji (3) u Isti oblik lijekova, (4) namijenjen je za jednu rutu uprave i (5) odgovaraju farmakopeualnom ili drugom primijenjenom kvantitativnom sadržaju, čistoću i standardima za provjeru autentičnosti.

Ko ukazuje da su pripreme za lijekove farmaceutski alternative ako sadrže isti broj jednog i istog aktivnog principa, ali razlikuju se u dozirnom obliku (na primjer, tablete i kapsule) i / ili hemijskim oblikom (razne soli, eteri). Farmaceutske alternativne pripreme namijenjene su za jedan način primjene. U određivanju farmaceutskih alternativnih lijekova, približno istim pristupom i FDA.

Potrebno je obratiti pažnju do sada u literaturi, na Internetu, u oralnom govoru, možete pronaći prilično besplatno korištenje izraza "sinonimi lijekova", "Analozi lijekova", "zamjena za lijekove", "zamjena droge", itd. Želimo upozoriti stručnjake iz korištenja ove terminologije bez jasne oznake konteksta koji odgovara gore navedenim pristupima.

Na primjer, izraz "sinonimi HP-a" pogrešno i dalje se koristi u odnosu na generiku. Bilo bi čak i u određenoj mjeri da nije bilo problema terapijskoj ekvivalenciji, razmjenljivost. Stoga Sinonimi ne mogu biti različita trgovačka imena droga. Ali za supstance, to može biti, na primjer: natrijum metamizol kao međunarodno ne-vlasničko ime (MNN) i analgin kao domaće farmakopoealno ime, paracetamol kao MNN i acetaminofen kao ime usvojene u Sjedinjenim Državama (USAN).

BioEquivalence generics

Isti aktivni sastojak, doziranje, doziranje i put administracije "Okupite" drogu od različitih proizvođača, ali to ne znači da će učinkovitost generike biti jednaka, jer će biti i ekvivalentna, jer Razlika u parametrima kvaliteta aktivne tvari (na primjer, polimorfizam), u sklopu pomoćnih tvari i / ili procesa proizvodnje, može dovesti do razlike u efikasnosti ovih lijekova. Ova činjenica je već odavno poznata i raspravljana od sredine prošlog stoljeća.

Kao mali odlazak napominjemo da je pitanje utjecaja nečistoća na djelotvornost i sigurnost generika sasvim često raspravljalo. Tom prilikom se može reći da se podliježe čistoćom postavljenim u jedinstveni državni farmakopejski standard kvalitete LS, pitanje utjecaja nečistoća u općem slučaju uklanja se. Još jedna stvar je kada je takav standard kvalitete (tj. Državni farmakopejia) u punom obliku zapravo ne, a postojeća regulatorna dokumentacija proizvođača (FSP i ND) vrlo je raznolika. U ovom slučaju, pitanje nečistoća na isti način kao i drugi parametri kvalitete ostaju otvoreni, koji ima indirektan učinak na efikasnost i sigurnost lijekova.

Dakle, u vezi s heterogenošću generike pojavio je koncept biološke ekvivalencije. Prema dokumentima, dva lijeka su bioekvivalentni ako su farmaceutski ekvivalentne ili su farmaceutski alternativne, a njihova bioraspoloživost sa stanovišta maksimalne koncentracije u krvnoj plazmi (CMAX), vrijeme za postizanje ove koncentracije (TMAX) i područje) i područje Pod farmakokinetičkom krivuljom (AUC) nakon primjene u istoj molarnoj dozi pod istim uvjetima slične su onoj u kojem su njihovi efekti u osnovi isti. Otprilike isti pristup Agencije za Evropske medicine (EMA, www.ema.europa.eu) i FDA.

Ko i FDA preporučuju definiranje bioekvivalencija koristeći sljedeće testove u Vivo i in vitro:
- uporedni farmakokinetički testovi kod ljudi (proučavanje koncentracionog profila droge ili njegovih metaboliti u biološkim tekućinama);
- komparativni farmakodinamički testovi kod ljudi (studija efekata uzrokovanih drogama);
- uporedni klinički ispitivanja;
- Uporedne studije in vitro (na primjer, test "raspuštanje").

Riječ "komparativna" znači da se sve gore navedene studije provode uspoređivanje odgovarajućih parametara za testnu lijeku i usporedbu lijekova.

Ko objavljuje preporuke za odabir lijeka za usporedbu za vitalnu LS. Ove preporuke uključuju, posebno za svaku trgovinsku imenu MNN-a originalnog lijeka, koja se preporučuje da se koristi kao usporedba pripreme prilikom postavljanja razmjene generike. Istovremeno se takođe daju odgovarajući obrasci i doza doza i doza.

U SAD-u, izbor droga za usporedbu vrši se na osnovu podataka predstavljenih u takozvanoj narančastoj knjizi, koju ćemo govoriti u nastavku. Također daje naznaku određenog lijeka u određenom dozicijskom obliku, specifičnom dozu i određenom proizvođaču. Pripreme koji se mogu koristiti za usporedbu s generikom imaju oznaku u odgovarajućem grafikonu. Postoji i domaća dokumentacija koja pruža smjernice o farmakokinetičkim studijama i ispitima raspuštanja za procjenu bioekvivalencija lijekova.

Terapijsko ekvivalentnost i razmjenljivost

Konačno, najvažniji koncept je terapijsko ekvivalentnost. Važno, jer je najbliže razumijevanju kojih lijekova mogu biti zamjenjive. Zaista, prema definiciji ko, zamjenjivi lijek je lijek koji je terapeutski ekvivalentno u usporedbi s usporedbom pripreme i kojim usporedom lijekova može se zamijeniti u kliničkoj praksi. Isti položaj se odražava na dokumente FDA.

Također ćemo se pridržavati pristupa u kojem će terapijski ekvivalentni lijekovi biti zamjenjivi. Ostaje samo za rješavanje pitanja: koji se lijekovi smatraju terapeutski ekvivalentnim?

Kriteriji terapijskog ekvivalencije

Započnimo s određivanjem ko: "dva lijeka su terapeutski jednaka ako su farmaceutski jednaka ili su farmaceutski alternativa, a nakon njihove upotrebe u jednoj molarnoj dozi, njihova efikasnost i sigurnost su u osnovi isti kada se koriste na jedan način opisano u uputama ".

Sada predstavljamo definiciju terapijskog ekvivalencije, koji daje FDA: "Lijekovi se smatraju terapijskim jednakim samo ako su farmaceutski ekvivalentni i imaju iste kliničke efekte i sigurnosni profil i kada se koriste u skladu s opisanim uvjetima . " To je, za razliku od koga FDA smatra samo farmaceutski ekvivalentnim lijekovima kao terapijski ekvivalenti. Tako sa stanovišta FDA kapsula i tableta, na primjer, čak i u jednoj dozi neće biti terapeutski ekvivalentno. Štaviše, FDA nakon opće definicije sasvim posebno opisuje sve uslove terapijskog ekvivalencije.

1. Ljekoviti preparati moraju se koristiti kao efikasni i sigurni.
2. Pripravci trebaju biti farmaceutski ekvivalentni.
3. Pripravci bi trebali biti bioekvivalentni, tj. Moraju se pridržavati uslova:
- za njih postojeće ili ne postoje potencijalni problemi sa bioequivalenceom i oni ispunjavaju zahtjeve relevantnog standarda prilikom provođenja in vitro testova ili
- Za njih postoje postojeći ili potencijalni problemi s bioekvivalencijama, ali je pokazano da su u skladu sa zahtjevima odgovarajućeg standarda bioekvivalencija.
4. Pripreme moraju imati odgovarajuća uputstva.
5. Pripravci trebaju biti u skladu sa zahtjevima odgovarajuće proizvodnje (I.E. GMP).

FDA objavljuje važan dokument koji ima službeno ime "odobrene proizvode za drogu s terapijskim evaluacijama ekvivalencija", koji se mogu prevesti kao "lijekovi koji su dozvoljeni korištenje svoje terapijske ekvivalencije". Ukratko ovaj dokument je uobičajen nazivan narandžasta knjiga.

Zapravo, gore navedeni pristupi procjeni terapijskog ekvivalencija lijekova određenih proizvođača i odražavanih FDA u ovom izdanju. FDA stručnjaci ukazuju na to da upotreba relevantnih terapijskih kodova ekvivalencije mogu poslužiti kao referenca prilikom zamjene jednog lijeka u drugu i pomognu, posebno, u smanjenju troškova liječenja. Također je potrebno zapamtiti da je osnovna vrijednost narančaste knjige FDA da ima elektroničku verziju, a ažuriran dnevno.

Treba napomenuti da je trenutno situacija u domaćoj terminologiji bila situacija u kojoj test bioekvivalencija znači samo studij koncentracionog profila supstance droge, tj. Farmakokinetičke studije. A domaći stručnjaci smatraju da je nemoguće identificirati bioekvivalencija i terapijsku ekvivalenciju, jer se potonji može potvrditi samo provođenjem cjelovitih kliničkih studija na protokolu. Ukupna dokumentacija podrazumijeva ili direktno ukazuje na identitet ovih koncepata. Stoga, u narančastoj knjizi FDA, marker o terapijskoj ekvivalenciji može se staviti na osnovu pozitivan rezultat Prilikom proučavanja bioequivalence, farmakokinetički pristup. Samodovoljnost takvih studija u većini slučajeva rezultat je činjenice da koncentracijski profil lijeka u krvi u plazmi odgovara tome u mjestu djelovanja.

Neke terapijske kriterije ekvivalencije koje koristi FDA, razgovarat ćemo i u nastavku. Ali uopšte vjerujemo da je FDA pristup rješavanju problema razmjene droga prilično razumna i najjednostavnija. Ali uz obaveznu implementaciju svih gore navedenih uvjeta. Naglašavamo da terapijski kodovi ekvivalencije mogu poslužiti kao vodič u uputama "efikasnosti" i "sigurnosti", ako se problem riješi u smjeru "kvalitete".

Terapijska ekvivalencija i GMP

Uspostavljanjem terapijskih kriterija ekvivalencije (I.E. Izmjena za drogu, FDA ukazuje na potrebu da se podudaraju s njihovom proizvodnjom sa GMP zahtjevima. Ovo je definitivno vrlo važno. Zaista, ako se LANS ne proizvode prema GMP standardima, ne mogu biti homogeni iz serije u seriju. I utječe na sve parametre lijeka: o kvaliteti, efikasnosti i sigurnosti. Stoga, dokazana terapijska ekvivalencija za jednu seriju takvih proizvoda neće značiti da će svi proizvodi naknadno ispuniti potrebne standarde bioekvaliteta.

Trebalo bi shvatiti da kontrola države državne kvalitete ne rješava problem u cjelini, čak i ako bi bilo moguće učiniti za sve proizvedene i uvezene LS. Stoga, trenutno širom svijeta i u našoj zemlji govorimo o prestanku akcenta iz kontrole kvalitete LAN-a kako bismo osigurali kvalitet. Ranije smo u više navrata naznačili da proizvođač na izlazu ima visokokvalitetne lijekove kada se dobiju kao takav u proizvodnom procesu, a ne zato što je dobro odbijeno lošim kvalitetom. Nakon ovog principa podrazumijeva potpunu usklađenost preduzeća sa zahtjevima GMP-a (i još više), uvođenjem institucije ovlaštenih osoba, privlačenje ekskluzivno kvalificiranog osoblja, smanjujući akutni deficit stručnjaka (tehnolozi, analitičari itd.) I mnogo više.

Ovdje ćemo dodati i da vlastiti resursi proizvođača u području naučnog istraživanja i razvoja igraju veliku ulogu u pružanju kvalitete LS-a. A nego što su ovi resursi razvijali i bliže komuniciraju s podjelom proizvodnje, kontrole i osiguranja kvaliteta, što je veća u kojoj mjeri može biti sigurni kao odgovarajući proizvodi.

Ekvivalentnost bez istraživanja

Početni položaj je takav da ako je LS namijenjen sistemskoj upotrebi (supstanca lijekova određuje se u sistemskom krvotoku), tada su potrebne farmakokinetičke studije bioequivalence. Ako učinak lijeka nije zbog pojave aktivne tvari u sistemskom krvotoku ili je teško utvrditi da je teško postojeće analitičke metode, tada su farmakodinamičke ili čak pune kliničke studije potrebne.

Ali, na primjer, postoji pitanje usporedbe, na primjer, sadržaji za ubrizgavanje. Ako su ovo gotova rješenja koja su farmaceutski ekvivalentne pripreme i namijenjene intravenskoj administraciji, kako uspostaviti njihovu terapijsku ekvivalenciju i je li to potrebno učiniti?

Prema TKO, LS se reproducirao može se smatrati terapeutski ekvivalentnim bez dodatnih studija u sljedećim slučajevima.
1. Lijekovi su namijenjeni za parelarno (intravensko, potkožno ili intramuskularno) administraciju i vodene su rješenja iste aktivne tvari u istoj molarnoj koncentraciji, a sadrže i iste ili slične pomoćne tvari u približno identičnim koncentracijama. Određene pomoćne supstance (na primjer, stvarajući tampon okoliš, kao i konzervanse i antioksidanti) mogu se razlikovati u sljedećem stanju: ako se može pokazati da to ne utječe na sigurnost i / ili efikasnost ljekovitog pripreme.
2. Ljekovici su rješenja za usmenu administraciju (na primjer, sirupi, eliksiri, tinktura) koji sadrže isti aktivni sastojak u istoj molarnoj koncentraciji i, u suštini, iste pomoćne supstance u uporedivim koncentracijama. Istovremeno, treba obratiti pažnju na razmatranje tih pomoćnih tvari koje utječu na apsorpciju i stabilnost aktivne tvari u gastrointestinalnom traktu.
3. Lijekovi su praške za pripremu rješenja, a rezultirajuća rješenja moraju biti u skladu s kriterijima navedenim u stavcima 1 ili 2.
4. Ljekovici su plinovi.
5. Lijekovi za uši i oči koji vode vodeni rješenja i sadrže istu aktivnu supstancu (tvari) u istoj molarnoj koncentraciji i, u suštini, isti pomoćnici u uporedivim koncentracijama. Određeni pomoćnti (na primjer, konzervansi, tvari koje stvaraju pufer srednje, korektivne osmotski svojstva i viskoznost) mogu se razlikovati od njihove upotrebe ne bi trebale utjecati na sigurnost i / ili efikasnost lijeka.
6. Ljekoviti preparati za lokalnu upotrebu, koja vode vodena rješenja i sadrže istu aktivnu supstancu (supstancu) u istoj molarnoj koncentraciji i, u suštini, isti pomoćnici u uporedivim koncentracijama.
7. Ljekoviti preparati koji su vodeni rješenja za upotrebu u obliku udisaja u nebulizatoru ili kao nazalni sprejevi namijenjeni korištenju koristeći osnovne identične uređaje i sadrže istu aktivnu supstancu (tvari) u istoj koncentraciji i u suštini, isti pomoćni supstance u uporedivim koncentracijama. Lijekovi mogu sadržavati različite pomoćne tvari, pod uvjetom da njihova upotreba ne bi trebala utjecati na sigurnost i / ili efikasnost lijekova.

Dakle, gore navedene situacije uklanjaju potrebu za relevantnim istraživanjima. A nedostatak uticaja koji se razlikuju u sastavu pomoćnih tvari u tim slučajevima, očito bi trebalo da pokaže pružanjem dodatnih informacija. Općenito, potrebno je shvatiti da će garancija terapijskog ekvivalencije lijeka u opisanim slučajevima biti usklađenost kvalitete sa zahtjevima regulatorne dokumentacije.

Odvojeni problemi koji zahtijevaju pažnju

Kada koristim drogu, uz kupovinu pod vladinim ugovorima, želio bih imati jasan vodič u kojem bi se napisalo koje su lijekovi zamjenjivi. Takvo rukovodstvo može biti analog narančaste knjige. Ali kada se formira, a pri uspostavljanju relevantnih pravila treba uzeti u obzir masa specifičnih bodova, osim gore opisanih općih pravila. Dozvolite da nastanemo na nekim privatnim problemima.
Mnn. Poznato je da se plasman naloga za opskrbu drogama treba provesti u MNN-u. Izuzetak su inzulini i ciklosporin, za koji se to može učiniti u trgovačkim imenima. Ali treba napomenuti da MNN (ili drugo ime, ako NMN nedostaje) ne može poslužiti kao jedini vodič.

Prvo, lijekovi s jednom aktivnom tvarima (MNN) mogu se razlikovati u drugim karakteristikama (doziranje, obrazac za doziranje, način korištenja), što općenito uklanja njihovu zamjenu.
Drugo, sa formalnim pristupom postoji šansa da pogriješi, jer kojom dodjeljuje MNN (i uzima se u obzir u državnom registru Ruske Federacije) obično za kiseline i temelje (ako ih ima). Za soli, etere i druge derivate iz glavne strukture gostionice mogu se dodijeliti samo ako su takvi derivati \u200b\u200bjedina moguća opcija. Na primjer, NNN je dodijeljena soli - natrijum metamizolu. I to se radi iz razloga što u obliku kiselog metamizola ne postoji zbog nestabilnosti, ali to je rijedak slučaj. Prilikom donošenja odluke može biti da za jedan MNN zaista može postojati različite aktivne tvari, na primjer: ciprofloksacin (u obliku baze) i ciprofloksacin hidroklorid (sol), hidrokortizon (glavna struktura) i hidrokortizon acetat (ester - Derivati \u200b\u200bosnovnih struktura). Kao što smo gore navedeni, pripreme koje sadrže različite soli i etere su farmaceutski alternativa. Specijalisti FDA se ne smatraju terapeutski ekvivalentnim, a s tim je potrebno složiti, jer općenito, hemijska izmjena aktivnih tvari nastoje ciljevi promjene rastvorljivosti, stabilnosti, kristalnosti, veličine čestica, bioraspoloživost itd. u konačnici utječe na sigurnost i efikasnost lijeka.

Zamena obrasca za doziranje. Radikalna promjena doziranja uopće može negativno djelovati. Na primjer, LS za parenteralnu i usnu administraciju nije ekvivalentna i ne zamjenjiva. Štaviše, pacijent može biti u nesvijesti, a zahtijeva injekcije. Možda će biti potreban lijek za rektalnu upravu zbog činjenice da pacijent ne može progutati. Pripreme za lokalnu i sistemsku upotrebu, čak i ako se koriste za liječenje jedne patologije, imaju potpuno drugačiju efikasnost (sistemsko efikasno).
Poznato je da imam različite staze Uvod se uglavnom može primijeniti u skladu s različitim svjedočenjem. Primjer kućišta je fenoter. Priprema Berotek, otopina ili aerosola za udisanje - brončitator (na primjer, za ublažavanje napada bronhijalna astma), Partiziste, tablete ili koncentrat za infuziju - tokolic (sprečavanje prerano rođenih).

Također treba napomenuti da je i broj jedinica doziranja u paketu također važan. Na primjer, kontracepcijske tablete. U jednom pakovanju - 21 tablete. U drugom - 28 tableta, od kojih je 7 placebo. FDAS takvi lijekovi ne smatraju terapijskim ekvivalentima.

Farmaceutsko alternativne pripreme su puderi za injekcije koje će biti raspuštene, koncentrirana rješenja za injekcije koja se razblaže i gotova rješenja za injekcije za koje ne zahtijevaju slične preliminarne manipulacije. Takvi lijekovi prema FDA također nisu terapijski ekvivalentni.

Kombinovani lijekovi. Problem je zamjena kombiniranog lijeka na monopreporacijama koje sadrže iste aktivne tvari i u istim dozama kao u kombinaciji. Na primjer, u "pregledu prakse razmatranja žalbi protiv akcija (neaktivnost) kupca, ovlaštenog tela, specijalizovane organizacije, aukcijske komisije u oblasti zdravstvene zaštite u skladu sa odredbama saveznog zakona u julu 21, 2005. Br. I monopreparacije namijenjene tretmanu osoba koje zaraženi virusom ljudske imunodeficijencije, potrebno je uzeti u obzir da su kombinovani i monopreparati u istoj kombinaciji u obliku 2 ili 3 tablete zamjenjivi. " Ako prihvatimo da je dopušteno, rješenje ovog problema mora biti specifično, i.e. Usvojen za svaki lijek zasnovan na naučnim podacima, uzimajući u obzir gore navedene kriterije za terapijsku ekvivalenciju.

Dura lex ...

Aktivnosti povezane s drogom regulirane su zakonom. Ovo se odnosi na uklj. i nabavka LS u vladinim ugovorima. Na primjer, prema saveznom zakonu br. 94-FZ (dio 3.1 čl. 34) "," Aukcijska dokumentacija ne može sadržavati naznaku servisnih znakova, markiranih imena, patenata, korisnih modela, industrijskih uzoraka, imena porijekla robe ili imena proizvođača, kao i zahtjevi za proizvodom, informacije, rad, usluge ako takvi zahtjevi podrazumijevaju ograničenje broja učesnika u plasmanu narudžbe. "

Ali, prema rečima specijalista garantne kompanije ", istovremeno se mora imati na umu da svrha stavljanja naloga treba da zadovolji potrebe kupca (član 3 Zakona br. 94-FZ). Kako su sudovi primijetili u tom pogledu, ovisno o njihovim potrebama, kupac mora uspostaviti posebne zahtjeve za kvalitetom, na funkcionalne karakteristike (potrošačke nekretnine) robe, do veličine, ambalaže, I.E. Potrebe kupca su presudni faktor u uspostavljanju njih relevantnih zahtjeva (rješavanje FA-e zapadnog sibirskog okruga od 7. septembra 2010. u slučaju br .03-2442 / 2010). " I pitanje legitimnosti specifikacije specifičnih zahtjeva za drogu, po našem mišljenju treba odlučiti uzimajući u obzir medicinske aspekte koji se raspravljaju gore.

Poznati, na primjer, situacija koja prevladava u 2010. godini prilikom kupovine pripreme Zoltronske kiseline. Prilikom narudžbe, Ministarstvo odbrane Ruske Federacije konkretiziralo je obrazac za doziranje i koncentraciju lijeka na takav način da je to zapravo ukazivalo na pripremu određenog proizvođača - otopina za infuziju infuziju 5 mg / 100 ml pušta se Nazvan samo Aklast i proizvodi Novartis. U ovom slučaju, FAS je odlučeno da krši, što ograničava broj učesnika naloga, a kupac je izdat odgovarajući recept. Odluka FAS-a žalila je Ministarstvu obrane u Arbitražnom sudu od dva slučaja, ali ostavio je na snazi. Prigovori proizvođača droga u ovom slučaju nisu došli, i.e. Saglasio se da se liofilizacija ili koncentriše za pripremu rješenja za infuziju, koji su također dostupni na tržištu, u ovom slučaju bit će ekvivalent za zamjenu za završeno rješenje, iako, prema zahtjevima FDA, to jest Nije slučaj.

Ali druga naizgled slična situaciji u kojoj je donesena druga odluka. U 2010. godini Regionalna klinička bolnica Kurgan je naručila kupovinu lijeka koji sadrži docetaksel. U isto vrijeme su uključeni dodatni zahtjevi: 1) koncentrat za pripremu rješenja za infuziju 20 mg, zapremina punjenja bočice od 24,4 mg / 0,61 ml u skupu od 1,98 ml u boci br. 1; 2) koncentrirajte se za pripremu rešenja za infuziju 80 mg, jačinu punjenja bočice od 94,4 mg / 2,36 ml u setu sa otapalom od 7,33 ml u boci br. 1. Takvo detaljno, u stvari, opet ukazalo na određeni lijek - porez. Štoviše, kupac nije sakrio ovo: Prema Zakonu br. 94-FZ, u aukcijskoj dokumentaciji, u aukcijskoj dokumentaciji je ukazivao ne samo MNN, već i trgovačku imenu sa obaveznim riječima "ili ekvivalent". FAS je još uvijek raspravljano o kršenju, jer je ekvivalent sa takvim oblikom puštanja zapravo ne na tržištu, ali postoje i drugi lijekovi koji bi mogli biti zamijenjeni. Međutim, prilikom razmatranja slučaja na Arbitražnom sudu, odluka FAS-a nije bila nevažeća.
Potpuno neočekivan red, koji čak i specijalista, na prvi pogled čini čudnim. Ali naučna obrazložnica za koju se sud fokusirao je sljedeće. Citat: "... osporena odluka FAS-a u regionu Kurgana nezakonita je zbog sledećeg: zainteresovana osoba ne uzima u obzir da zahtev naveden u dokumentaciji na aukciji zahteva volumen punjenja boce - 24.4 mg / 0,61 ml i 94,4 mg / 2, 36 ml je jedini mogući sadržaj kako bi se osigurala efikasna upotreba lijeka koja zahtijeva kupca, što vjeruje da ovo punjenje pruža odgovarajuću dozu uzimajući u obzir adheziju (sedimentacija na zidovima plovila) lijeka i omogućava vam nadoknadu tekućine prilikom pripreme pre-miješanog rješenja, smatra da višak lijeka u bočici osigurava razrjeđivanje nakon razrjeđivanja njenog sadržaja željene doze od 20 mg, naznačenih na etiketima boce. Drugo punjenje boce kao rezultat adhezije dovest će do prave doze, što će biti niže dolje, kao rezultat toga, neće biti moguće prilikom primjene terapijskog efekta.

Isti koncentrira koncentrat za pripremu infuzija od 80 mg. Inzistira na tome da samo zapremina punjenja boce koju je podnosilac koji je dostavio podnositeljica zahtjeva i naznačen u dokumentaciji na aukciji (24,4 mg / 0,61 ml i 94,4 mg / 2,36 ml), omogućava precizno doziranje bez dodatnih mjerenja, dok drugačija boca za vodu stvara značajan rizik od pogrešne doze. Stoga je pokazatelj u aukcijskoj dokumentaciji o količini punjenja boce zapravo bilo osigurati opskrbu lijekom u obliku u kojem je moguće osigurati njegovu efikasnu upotrebu u liječenju bolesti sa bolestima protiv raka, ova okolnost nije bila uzeta u obzir UFAS u regiji Kurgana prilikom pobijane odluke. "

Primjeri primjera još jednom ukazuju na to da čak i ako postoje neke opće znamenitosti, svaki specifični slučaj zahtijeva odvojeno razmatranje. Određeni analog narandžaste knjige može se dovesti do rješavanja ovog problema, u kojem se može naznačiti da jedna droga nema zamjenjive lijekove, a drugi. Ali istovremeno treba shvatiti da je ovo ogroman posao. U stvari, ovo je naučni rad zasnovan na dokazima.

Zaključak

Kada razmatrate pitanja impresivnosti droga, LS bi trebao nastaviti iz činjenice da reproducirani LS sadrži istu aktivnu supstancu lijekova nije terapijski ekvivalentna, te stoga nisu zamjenjive. Njihova terapijska ekvivalencija mora se dokazati za svaki lijek svakog proizvođača. Ti bi se dokazi trebali zasnovati na znanstvenim zasnovanim podacima, a usvajanje posebne odluke o zamjeni droge treba biti zbog medicinske specifičnosti i može se temeljiti na informacijama predstavljenim u odgovarajućem priručniku.

Još jednom obratite pažnju na činjenicu da s neriješenim pitanjem u vezi s kvalitetom proizvedenih lijekova, uklj. S obzirom na državnu farmakopeju, donošenje odluka vezanih za razmjenu droga i dalje je teško.

Literatura

1. Biološka dostupnost lijekova: principi i problemi. Dokl. Naučni Kome grupe №536. - Ženeva: Ko, 1975.
2. Garant stručnjak: Garant maksimalan (elektronički resurs).
3. Procjena biokvaliteta droga. Metodička uputstva. - M.: FGU NTS ESMP, 2008.
4. Pismo Ministarstva ekonomskog razvoja Rusije, Ministarstvo zdravlja i društvenog razvoja Rusije i Federalne antimonopolske službe Ruske Federacije 31. oktobra 2007. br. 16811-Gore / D04, 8035-sunce i / IA / 20555.
5. Tenesetova A.I., Azhikhin I.S. Obrazac za doziranje i terapijsku efikasnost droge. - M.: Medicina, 1974. - 336 str.
6. Savezni zakon Br. 61-FZ od 12. aprila 2010. "o cirkulaciji lijekova".
7. Savezni zakon br. 94-FZ od 21. jula 2005. "o plasmanu naloga za snabdevanje robom, radom, pružanje usluga za državne i opštinske potrebe."
8. CALDS L.E., Yakovlev V.P. Klinička farmakokinetika. - M.: Medicina, 1985. - 464 str.
9. Odobreni proizvodi od droge sa evaluacijama terapijskih ekvivalencija, 31. ed., FDA, 2011.
10. CPMP / EWP / QWP / 1401/98 Rev. 1 / Corr.: Smjernica za istragu bioequivalence, EMA, 2010.
11. Direktiva 2001/83 / EZ Savjeta od 6. novembra 2001. o Zajedničkom kodeksu koji se odnosi na lijekove za ljudsku upotrebu.
12. Generički propisivanje u epilepsiji. Da li je sigurno? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell i sur., Napadač 1996; 5: 1-5.
13. ICH Harmonizirano tripartitno smjernice: Zajednički tehnički dokument za registar farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: kvalitetan M4Q (R1). - Ženeva: ich, 2002.
14. ICH Harmonio je tripartitna smjernica: Zajednički tehnički dokument za registar farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: sigurnost. M4S (R2). - Ženeva: ich, 2002.
15. ICH Harmonizirano trostrano smjernice: Zajednički tehnički dokument za registar farmaceutskih proizvoda za ljudsku upotrebu: efikasnost. M4E (R1). - Ženeva: ich, 2002.
16. Zajednička izjava između međunarodne farmaceutske federacije udruženja proizvođača farmaceutskih proizvođača (IFPMA): osiguravanje kvalitete i sigurnosti lijekova za zaštitu pacijenta. - Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. Tko tehnička izvješća, br. 902, 2002. Prilog 11: Smjernice o odabiru komparatora Farmaceutski proizvodi za ekvivalentnost Procjena izmjenjivih multisource (generičkih) proizvoda.
18. Tko tehnička izvješća serija, br. 937, 2006. Prilog 7: Multisource (generički) Farmaceutski proizvodi: Smjernice o zahtjevima za registracijom za uspostavljanje razmjene.